Inledning
Amyloid-beta-peptidenverkar spela en central roll i patologi för Alzheimers sjukdom. Sporadisk Alzheimers sjukdom är den vanligaste orsaken till demens, med uppskattningsvis 50% till 56% fall i obduktion och kliniska serier. sjukdom börjar smygande, med ålder som den viktigaste riskfaktorn. Symtom börjar vanligtvis med minnesunderskott, utvecklas till andra kognitiva domäner med död, vanligtvis i 10 år från diagnos. En delmängd av Alzheimers sjukdom som kallas familjär Alzheimers sjukdom står för 2% till 3% av Alzheimers sjukdomsfall. Det tenderar att inträffa tidigt i liv, före 60 års ålder, i motsats till sporadisk Alzheimers sjukdom, vars incidens ökar med åldern.
KliniskPatologi
Detvå kännetecknen för Alzheimers sjukdomspatologi är 1) extracellulära plackavlagringar av amyloid beta-peptiden och 2) flamformade neurofibrillnystan av det mikrotubulära bindande proteinet tau. Produktionen och avsättningen av amyloid beta-peptiden verkar spela en central roll i patogenesen av Alzheimers sjukdom och blankett [publikationstyp] grunden för amyloidkaskadhypotesen.
Amyloidplakorär lätt synliga vid rutinfärgning av hematoxylin och eosin (H och E). Dessa är extracellulära och kan färgas med speciella amyloidfläckar som Thioflavin-S eller Kongo Red. Under polariserat ljus visar de karakteristisk äppelgrön dubbelbrytning som är typisk för ett amyloidprotein.
Biokemiskoch genetisk Patologi
Amyloidbeta-peptid är en 42-aminosyrapeptid och härrör från prekursorproteinet, amyloid beta prekursorprotein (APP). amyloid beta-prekursorproteinet är ett transmembranglykoprotein som spänner över membranet en gång. Genen för amyloid beta prekursorprotein är på kromosom 21. Amyloid beta-prekursorprotein klyvs av beta-sekretas och gammasekretas för att frigöra amyloid beta-peptid innehållande 40 eller 42 aminosyror, betecknade som Ab 1-40 respektive Ab1-42. Betasekretas agerar på amyloid beta-prekursorproteiner för att producera N-terminalen och gammasekretas producerar peptidens C-terminal. Peptiden Ab 1-42, som är den huvudsakliga patogena peptiden, är mycket hydrofob och tenderar att aggregeras till oligomerer och fibriller. De hydrofoba aminosyrorna ger hydrofobiciteten i peptidens C-terminal. Dessa fibriller ordnar sedan i ett beta-veckat ark och blankett [publikationstyp] de amyloid plack som ses på konventionell H- och E-färgning eller amyloidspecifik färgning. Ny forskning tyder på att oligomererna snarare än amyloidplacken är neurotoxiska och kan spela en roll i patogenesen.
Flerakliniska och genetiska observationer stöder amyloidkaskadhypotesen. En av de första observationerna av tidig Alzheimers sjukdom identifierade en genetisk koppling till sjukdomen. Patienter med Downs syndrom har en extra kopia av kromosom 21 och, genom slutsats, har överskott av amyloid beta-prekursorproteinproduktion. De flesta patienter med Downs syndrom har amyloidplack i hjärnan efter ålder 30 och utvecklar kliniskt Alzheimers sjukdom demens i 40-talet, vilket föreslår en roll för överskott av amyloid beta-prekursorprotein eller dess bearbetning vid Alzheimers sjukdom. Mutationer i själva amyloidbeta-prekursorproteingenen, en av de första studerade vid familjär Alzheimers sjukdom, står för 10% till 15% av familjär Alzheimers sjukdom. En annan mutation i de katalytiska subenheterna av gammasekretaskomplexet, enzymet involverat i bearbetning av amyloid beta-prekursorprotein till en amyloid beta-peptid, orsakar också familjär Alzheimers sjukdom. Presenilin 1 och 2 är subenheterna av enzymet gammasekretaskomplexet. Mutation i Presenilin 1-genen är den vanligaste orsaken till familjär Alzheimers sjukdom. Genen för Presenilin 1 ligger på kromosom 14 och står för upp till 80% av fallen av familjär Alzheimers sjukdom. Forskare tror att denna mutation orsakar överproduktion av Ab 1-42 i motsats till Ab 1-40. Genen för Presenilin 2 är på kromosom 1.
Enannan väletablerad och stödjande genetisk riskfaktor för amyloidkaskadhypotesen är Apolipoprotein E (ApoE) polymorfism. Det finns tre isoformer av proteinet i populationen kodad av genen för ApoE; dessa är ApoE2, ApoE3och ApoE4. Bärare med polymorfism ApoE4 har en högre risk för sporadisk Alzheimers sjukdom jämfört med den allmänna befolkning. Risken är också högre hos dem med homozygot ApoE4 jämfört med heterozygot ApoE4 vilket tyder på en dosberoende risk. Studier har visat en robust korrelation med ApoE4-genbärarstatus och amyloidplackbörda hos både patienter med Alzheimers sjukdom och kognitivt normala individer. Bland de många funktionerna, ApoE fungerar som en chaperon som är involverad i clearance av amyloidplack, och ApoE4-isoformen verkar vara en dålig chaperon som främjar amyloid beta-avsättning.
mekanismer
Dennormala funktionen av amyloid beta-peptiden är inte känd. Mekanismer finns i den mänskliga hjärna för att försämra amyloid beta-peptiden. Trots detta kan en fraktion av detta förbli i hjärna, som transporteras ut ur den mänskliga hjärna över blod-hjärnbarriär. En obalans i dessa vägar verkar bly till ackumulering av peptiden. Ny forskning tyder på att amyloid beta-oligomerer är viktigare i patogenesen än plackerna. Dessa oligomerer tros inducera synaptisk dysfunktion, störa neurala anslutningar, och neuronal död.
Klinikopatologiskakorrelationer
Ävenom amyloid beta-plack är patognomoniska för Alzheimers sjukdomspatologi, det finns ingen stark korrelation av amyloid beta-plackbörda, spatiotemporal distribution, och Alzheimers sjukdomens svårighetsgrad. Det är dock möjligt att den totala amyloidplackbördan ökar när Alzheimers sjukdom fortskrider. I kontrast, den spatiotemporala fördelningen av tau-neurofibrillära neurofibrillnystan följer ett förutsägbart mönster, med neurofibrillnystan som ses i entorinal cortex och hippocampus och sprider sig gradvis för att involvera andra områden, med primärmotor, sensoriska och visuella områden involverade i de sista stadierna av Alzheimers sjukdom.
Kliniskbetydelse
Amyloidplackbörda och rumslig fördelning av plack är nu synliga vid avbildning. En radiospårare som heter Pittsburgh Compound B är FDA-godkänd för användning i PET-skanning för diagnos av Alzheimers sjukdom. Denna molekyl riktar sig företrädesvis och binder till amyloid beta-plack med hög affinitet och specificitet och kan uppskatta plackbördan och fördelningen av Alzheimers sjukdom. Denna avbildning används nu i nästan alla kliniska prövningar av Alzheimers sjukdom.
Friaamyloidpeptidnivåer är mätbara i cerebrospinalvätska (CSF) och plasma. Låga nivåer av amyloid beta, kanske en indikator på låg clearance från hjärna, och onormalt högt tau-protein i CSF fungerar som biomarkörer för Alzheimers sjukdom i kliniska prövningar.
AmyloidBeta som terapeutiskt mål
Flerakliniska prövningar med immunterapi har försökt minska plackbördan som en mekanism för att stoppa utvecklingen av Alzheimers sjukdom. De flesta av dessa studier lyckades dock inte uppfylla det primära effektmåttet eller avbröts på grund av säkerhetsproblem. Vanligtvis var vaccination mot amyloid beta eller passiv immunisering med antikroppar riktade mot amyloidpeptid försöket ingripande. Misslyckandet med dessa terapier kan argumentera mot den centrala roll av amyloidavsättning vid Alzheimers sjukdom. Det är dock möjligt att behandlingarna testades i de senare stadierna av sjukdom snarare än tidigt i sjukdomsprocessen när påverkan på sjukdomsmodifiering kunde vara högre. Alternativt, detta tillvägagångssätt anföranden [publikationstyp] inte tau-proteinvägen i sjukdom och kan därför inte sinnesrörelse sjukdomsförlopp.
UndervisningPoäng
Amyloidprekursorproteinetbearbetas för att blankett [publikationstyp] en amyloid beta-peptid. En obalans i produktion och clearing av peptiden verkar bly till bildandet av överskott av amyloid oligomerer och amyloid plack. Det senare är de histopatologiska kännetecknen för Alzheimers sjukdom.
Genenför amyloidprekursorprotein ligger på kromosom 21 och kodar för ett transmembranprotein. Amyloidprekursorproteinet klyvs av beta-sekretas och gamma-sekretas för att frigöra amyloid beta-peptiden. Genetisk mutation av amyloidprekursorproteingenen eller de katalytiska subenheterna av gamma-sekretaskomplexet, till exempel Presenilin 1 och Presenilin 2, orsakar familjär Alzheimers sjukdom.
Mutationi amyloidprekursorprotein var den första som upptäcktes, men en mutation i Presenilin 1 är den vanligaste orsaken (upp till 80%) till familjär Alzheimers sjukdom.
FamiljärAlzheimers sjukdom har karakteristiskt tidig demens, börjar före ålder 60 år, och vanligtvis autosomalt dominerande arvsmönster.
ApoE4-bärarstatus ger en hög risk för sporadisk Alzheimers sjukdom. Denna risk är dosberoende med homozygot status som ger högre risk.
LågCSF-amyloid beta-peptid och höga CSF Tau-peptider är biomarkörer i en klinisk prövning [publikationstyp] prövningsinställning.
Kemiskaföreningar, till exempel, Pittsburgh Compound B, som binder amyloidplacken, kan användas som avbildningsbiomarkörer.