Anifrolumab

indikationer

Anifrolumabär ett av tre antityp 1-interferonmedel som för närvarande undersöks som en potentiell behandling för systemisk lupus erythematosus (SLE). Inledande in vivo-studier observerade högre nivåer av seruminterferon (IFN) hos patienter med autoimmun sjukdom jämfört med de hos friska kontroller. [1] Ytterligare genetiska analyser identifierade en konsekvent uppreglering av IFN-gensignaturer i perifera mononukleära celler hos SLE-patienter. [2] Denna signatur var inducerbar av IFN, undertryckt med glukokortikoider och eventuellt korrelerade med sjukdomens svårighetsgrad. [3] [4] [5] [6] [7] Därför har specifika IFN-gensignaturer använts i kliniska prövningar som diagnostiska och farmakodynamiska biomarkörer i SLE. [8] [9]

Anifrolumabhar fått sträckbehandling som ett lovande läkemedel för SLE, vilket visas i MUSE-studien (fas IIb), TULIP-1 (fas III) och TULIP-2 (fas III). [10] [11] [12] [13] [14] Även om TULIP-1 inte uppfyllde sitt primära effektmått tyder resultaten från MUSE och TULIP-2 på att kliniska och immunologiska förbättringar kan uppnås vid administrering av anifrolumab upp till 48 veckor hos SLE-patienter med mestadels höga IFN-gensignaturer av typ 1. Både experimentella och kontrollgrupper hade samtidig bakgrundsimmunsuppressiv behandling. Kliniska fördelar visades genom multiorgan- och symtomatiska bedömningar. På molekylär nivå, det fanns neutralisering av IFN-gensignaturer och förbättringar i nivåer av anti-dsDNA-antikroppar och komplementnivåer, även om statistisk signifikans inte formellt bedömdes.

U. S Livsmedel and Drug Administration har ännu inte godkänt anifrolumab. Från och med detta skrivande (juli 2021) är läkemedlet fortfarande i process med tillsynsmyndigheterna.

Verkningsmekanism

Anifrolumabär en humaniserad IgG1K monoklonal antikropp som binder till subenhet 1 av typ 1 IFN-receptorn (IFNAR1). Det hämmar bildandet av ett IFN/IFNAR-komplex och efterföljande gentranskription. [15] Till skillnad från andra antityp 1 IFN-medel som endast syftar till att neutralisera IFN-alfa, antagoniserar anifrolumab receptorn som är ansvarig för cellulär signalering inducerad av IFN alfa, IFN beta, IFN epsilon, IFN kappa och IFN omega. [15] [16] [17]

IFNalfa är den dominerande typ 1 IFN som är inblandad i SLE patogenes. Som en pleiotrop cytokin utsöndrad av plasmacytoida dendritiska celler är IFN alfa ansvarig för monocytmognad, neutrofil netos och polyklonal B-cellexpansion och differentiering. [18] En kaskad av händelser följer, inklusive inflammatorisk cytokinproduktion, immunkomplex deposition och komplementaktivering. IFN alfa har ytterligare antivirala egenskaper, hämmar viralt DNA och RNA-replikation. En omfattande översikt över patogenesen i SLE granskas någon annanstans. [19] [20]

Anifrolumabhar visat sig korrigera defekter i det medfödda och adaptiva immunsystem. SLE-patienter, särskilt de med hög typ 1 IFN-gensignaturstatus, hade förändrat proteinuttryck, reversering av cytopenier, och normalisering av immuncellpopulationer vid behandling med anifrolumab. [21]

administration

Tvåadministreringsvägar, subkutan (SC) och intravenös (IV), har studerats hos människor. [22] I en fas I-studie uppnådde anifrolumab 300 mg SC 87% av den intravenösa administreringsexponeringen mätt per area under serumkoncentration-tidskurvan (AUC). Den uppvisade ungefärlig linjär kinetik då maximal serumkoncentration (Cmax) ökade proportionellt med en eskalering av anifrolumab- dosen (300 mg till 600 mg). Tiden för att nå maximala koncentrationer (Tmax) var 4. 1 dagar, vilket överensstämde med litteraturen om farmakokinetik för SC IgG1 monoklonala antikroppar. [23]

Anifrolumab300 mg IV föreföll vara mer effektivt eftersom det uppnådde ett högre Cmax och kortare Tmax. Forskare mätte inte biotillgängligheten i denna studie; i alla fall, det fanns en kvantifierbar serumanifrolumab koncentration i behandlingsgrupperna minst 28 dagar efter den initiala dosen. Serumkoncentrationerna sjönk under en detekterbar tröskel med 84 dagar efter dosering. I MUSE-studien gavs anifrolumab 300 eller 1000 mg iv var fjärde vecka i 48 veckor till behandlingsgrupperna. Intressant är att det uppvisade icke-linjär farmakokinetik via trender i dalkoncentrationer. [12] [24] Därefter valdes en regim med anifrolumab 150 mg till 300 mg iv var fjärde vecka i 48 veckor för kliniska fas III-prövningar. Detta beslut fattades på grund av den högre incidensen av vissa infektioner och ingen effektförstärkning vid högre doser av anifrolumab (i. e. , 1000 mg).

Biverkningar

Devanligaste rapporterade biverkningarna inkluderar övre luftvägsinfektion, nasofaryngit, infusionsrelaterad reaktion, luftrörskatarr och urinvägsinfektion. Andra effekter inkluderar bihåleinflammation, ledvärk, ryggsmärta och hosta. Särskilt, incidens av bältros var högre med anifrolumab jämfört med förekomsten av placebo. [14] [22] Det fanns inga signifikanta skillnader i frekvenser av allvarliga icke-opportunistiska infektioner, influensa, malignitet, större kardiovaskulära händelser och tuberkulos mellan försöks- och kontrollgrupper. Kliniska fas IV-prövningar skulle vara särskilt användbara vid bedömningen av de långsiktiga biverkningarna av anifrolumab.

Kontraindikationer

Detfinns inga klinisk prövning [publikationstyp] prövningsdata för användning av anifrolumab hos pediatrik, graviditet och patienter med nedsatt njur-/leverfunktion. Dessutom utesluter forskare patienter med aktiv svår lupusnefrit eller neuropsykiatrisk SLE i kliniska prövningar. Anifrolumab bör därför inte administreras i denna undergrupp av populationer..

Pågrund av anifrolumabs biverkningsprofil bör kliniker iaktta träning hos patienter med aktiv infektion eller bältros i anamnesen.

övervakning

Läkemedelseffektermäts främst med kliniskt svar. Exempel på bedömningar som använts i kliniska prövningar för att mäta effekt inkluderar British Isles Lupus Assessment Group (BILAG) -baserad Composite Lupus Assessment (BICLA), Systemic Lupus Erythematosus Sjukdom Activity Index [publikationstyp] 2000 (SLEDAI-2K), SLE responder index [publikationstyp] (SRI), kutant lupus erythematosus sjukdomsområde och Severity Index [publikationstyp] (CLASI), antal svullna och ömma leder, minskning av glukokortikoiddosen och årliga flare.

TrendigaIFN-titrar, IFN-gensignaturer, anti-dsDNA-antikroppar och komplement som parametrar för att övervaka sjukdomsaktivitet efter administrering av anifrolumab förblir oklara.

Toxicitet

Anifrolumabär säkert, tolerabelt och effektivt för behandling av systemisk lupus erythematosus. Vid högre anifrolumab- doser i MUSE och TULIP-1 sågs numeriska ökningar av allvarliga biverkningar och biverkningar som ledde till att studien avbröts. Statistisk signifikans utvärderades dock inte. Hittills, det finns ingen distinkt anifrolumab serumnivå som förutsäger effektivitet och toxicitet. Rutinmätning av serumnivåer i klinisk praxis är fortfarande oklart. Det finns ingen motgift tillgänglig. Fas IV kliniska prövningar skulle bidra till att bedöma de möjliga toxiska effekterna av anifrolumab.

Förbättraresultaten från hälso-och sjukvården

SLEär ett heterogent tillstånd som består av många ansvarsfulla biokemiska vägar och ett brett spektrum av fenotyper. Ett interprofessionellt vårdteam för behandling av SLE som inkluderar kliniker (inklusive utövare på mellannivå), specialister, vårdpersonal och apotekare är nödvändig. [25] Agenter mot flera mål och/eller personlig medicin genom genomiska analyser kan förbättra terapeutiska resultat. Även om vår förståelse av SLE patofysiologi fortsätter att utvecklas, många SLE-studier har misslyckats med att uppfylla sina primära effektmått. Dessa misslyckanden kan bero på brister i läkemedlet, försöksdesign, eller resultatåtgärder. Det interprofessionella paradigmet kommer att behov optimala patientresultat samtidigt som biverkningar minimeras. [Nivå 5]

Sammantagetär anifrolumab en ny IFNAR1-antagonist som kan hjälpa till att uppnå klinisk remission eller låg sjukdomsaktivitet hos patienter med SLE. Om godkänt av U. S Livsmedel and Drug Administration, anifrolumab ska endast användas som tilläggsbehandling till standardiserade immunsuppressiva medel hos vuxna i äldre 18 till 70 år med SLE. Framtida kliniska prövningar som undersöker användningen av anifrolumab vid lupusnefrit och neuropsykiatrisk SLE behövs för att utöka den kliniska indikationen. Innan du använder anifrolumab, vårdgivare bör genomföra en grundlig historia och fysisk för att bedöma klinisk status vid baslinjen. Patienter bör vara vaksamma när det gäller övervakning av tecken på infektioner, särskilt bältros.