Apoptos

Inledning

Apoptosär en ATP-beroende, enzymmedierad, genetiskt programmerad död av celler som inte längre behövs eller utgör ett hot mot organismen. Apoptos resulterar när cytoskelett (genom proteaser) och DNA (genom endonukleaser) bryts ner. Båda förmedlas av kaspaser. [1] [2] [3]

AnatomiskPatologi

Dedöende celler genomgår krympning på grund av störning av cellcytoskelettet i cellen, främst orsakad av kaspaser. Cellerna blir djupt eosinofila. Cellen krymper bort från sina grannar med förlust av cell till cellkontakt. Kärnan i den döende cellen blir djupt basofil.

Kännetecknetför apoptos är pyknos där kärnkromatin kondenserar för att blankett [publikationstyp] en eller flera mörkfärgade massor mot kärnhöljet. Det finns en upplösning av kärnmembranet, och endonukleas skivar DNA i korta fragment som regelbundet är åtskilda i storlek (karyorrhexis). Nästa, denna kondenserade cytoplasma och kärna bryts in i fragment som kallas apoptotiska kroppar som knoppar av från cellen, som löv som faller från träd. Makrofager tar sedan bort dessa apoptotiska kroppar i en process som kallas efferocytos. Cellmembran förblir intakt utan inflammation, till skillnad från vävnadsdöd, där cellsvullnad och inflammation är vanliga. De apoptotiska celler avlägsnas snabbt av makrofager med liten eller ingen inflammation som förekommer i de omgivande vävnader. [4] [5] [6]

Biokemiskoch genetisk Patologi

Sombeskrivits, när cellen tar emot stresssignaler från andra celler, kommer extrinsisk väg in i bilden.

TNF-SÖKVÄG

TNF-alfaär ett cytokin som produceras av makrofager och är den huvudsakliga extrinsiska mediatorn för apoptos. Tumörnekrosfaktor (TNF-alfa) binder till dess receptor TNFR1, vilket leder till aktivering av kaspaser.

FASPATH

Fas-receptorär ett transmembranprotein från TNF-familjen som binder Fas ligand (FasL). Denna interaktion mellan Fas-receptor och Fas L leder till aktivering av kaspas.

Tillexempel tar apoptos bort de aktiverade T-lymfocyterna efter att infektionen har rensats. T-celler producerar en ytreceptor FAS. FAS-produktionen ökar under infektionen, och efter några dagar börjar de aktiverade T-lymfocyterna producera FAS-ligand. FAS bindning till FAS ligand på samma eller olika celler utlöser apoptos genom caspasaktivering.

Genetiskmitokondriell apoptosreglering och cytokrom C-roll

Närcellen är stressad inifrån roll av Bcl-2-familjen av proteiner som reglerar genomtränglighet hos mitokondrier som svar på apoptotiska signaler in.

Bcl-2Familj av gener

Liggerpå kromosom 18, dessa är anti-apoptotiska gener genom att de producerar protein Bcl-2. Bcl-2 binder till och hämmar APAF-1, vilket förhindrar frisättning av cytokrom c från mitokondrierna. Cytokrom c är närvarande mellan inre och yttre mitokondriemembraner. När den har släppts binds den till APAF-1 och aktiverar procaspase 9.

TP53Suppressor Gene

Dennagen kodar för ett protein som reglerar cellcykel och orsakar tumörundertryckning. Om DNA skadas, till exempel genom joniserande strålning, kemoterapeutiska medel eller syrebrist, arresterar TP53 cellen i G1-fas av cellcykel och förhindrar proliferation av celler med skadat DNA- och DNA-reparation. Men om DNA-skadorna är för stora, kommer den att främja apoptos genom att aktivera BAX apoptosgener. BAX-gener produkter inaktiverar BCL 2-anti-apoptosgenen.

mekanismer

Ialla normala vävnader hos flercelliga organismer balanseras cellförökning och celldöd. Denna normala celldöd, avgörande för cellernas normala utveckling och hälsa, kallas apoptos och involverar följande vägar. Alla vägar innebär aktivering av kaspaser som det sista verktyget.

IntrinsicPathway (mitokondriell väg)

Detaktiveras när cellen stressas inifrån på grund av en rad faktorer som DNA-skada från röntgenexponering eller UV-ljusexponering; kemoterapeutiska medel; syrebrist; ackumulering av felvikta proteiner inuti cellen som till exempel Alzheimers sjukdom, Parkinsons sjukdom eller Huntingtons sjukdom; och många andra. När cellen är stressad, det finns läckage av cytokrom c från mitokondriernas mellanmembran i cytosol vilket leder till aktivering av kaspaser 9. Bcl-2 och TP53-familjen av gener reglerar denna väg.

Extrinsiskväg

Dennaväg utlöses när cellen tar emot dödssignaler från den andra cellen/cellerna. Den yttre vägen är receptorbunden, och liganderna från de andra celler binder till dessa dödsreceptorer på cellytan, vilket leder till aktivering av apoptos. Detta involverar följande cellytereceptorer och respektive ligander, vilket i slutändan leder till aktivering av kaspas-8:

• Fas(CD95) receptor aktiverad av FasL (Fas ligand)
• TNFRaktiveras av cytokin TNF

CytotoxiskCD8+ T-cellmedierad väg

CD8+T-cellerutsöndrar perforiner som skapar hål i målcellerna. Nästa CD8+T-celler utsöndrar granzymer som kommer in i målcellerna genom dessa hål och aktiverar kaspaser.

Kaspaser

Kaspaserär en grupp enzymer som är proteas i natur. De är de främsta effektorerna för apoptotiskt svar. De är indelade i följande 2 typer:

InitiatorKaspaser

initiatorkaspaserär 2,8. 9. 10,11,12, och effektorkaspaser inkluderar caspaser 3,6,7. Kaspaser finns i cellen i en inaktiv blankett [publikationstyp] och kräver proteolytisk klyvning till en aktiv blankett [publikationstyp].

EffectorKaspaser

Deaktiverade initiatorkaspaser orsakar aktivering av effektorkaspaser. Dessa aktiva effektorkaspaser åstadkommer klyvning av flera proteiner i cellen som leder till celldöd och slutligen fagocytos och avlägsnande av cellskräp.

Avalla kaspaser är det oftast aktiverade caspaset kaspas-3 som katalyserar klyvningen av stora cellulära proteiner och kondensation av kromatin. Caspase aktiverar också DNasenzymer som orsakar fragmentering av DNA följt av internukleosomal fragmentering.

Klinikopatologiskakorrelationer

D
underEmbryogenes ( för normal utveckling) [7] [8] [9] [10]

Bildandetav siffrorna under embryogenes hos foster sker genom apoptos av interdigitala vävnader.

Förlustav Mullerian-strukturer hos ett manlig foster genom Mullerian-hämmande faktor syntetiserad av Sertoliceller.

Undermenstruationscykeln

Slöjningenav livmoderns inre foder (livmoderslemhinna) efter tillbakadragande av östrogen och progesteron i menstruationscykel.

Krävsför att förstöra farliga Celler (för organismens välbefinnande)

• Virusinfekteradeceller: Cytotoxiska T-celler dödar de virusinfekterade celler genom apoptos.
• Cellermed DNA-skada: Celler vars DNA skadas av strålningsexponering eller kemoterapeutiska medel arresteras i G1-fas av cellcykel för reparation genom p53-aktivering. P53 är en tumörsuppressorgen. P53-mutation hämmar apoptos vilket leder till överlevnad av onormala celler och utveckling av karcinom.
• AutoreaktivaT-celler: Autoreaktiva T-celler i tymus dödas av apoptos.

Krävsför hälsosamt immunförsvar

Apoptoskrävs för utveckling och underhåll av ett hälsosamt immunsystem. När B- och T-lymfocyter först produceras testas de för att se om de reagerar mot någon av kroppens egna ”själv” -komponenter. Celler som reagerar dödas av apoptos. Om dessa celler inte avlägsnas, kan självreaktiva celler släppas ut i kroppen som kan attackera vävnader och orsaka autoimmuna tillstånd.

Apoptoskrävs för att stänga av immunsystem efter att den kränkande patogenen rensas från kroppen; till exempel avlägsnande av akuta inflammatoriska celler såsom neutrofiler från läkningsställen.

Förstörelseav B- och T-lymfocyter med kortikosteroider sker också genom apoptos.

Borttagningav felveckade Proteiner

Detförekommer genom apoptos; till exempel amyloid, proteiner i prionrelaterad sjukdom.

Kliniskbetydelse

Förlite eller för mycket apoptos kan ha allvarliga kliniska konsekvenser som följande:

Tumörgenes

Enminskning av apoptos leder till ökad cellöverlevnad, vilket leder till utveckling av cancer.

1. Ifollikulärt lymfom finns en translokation av BCL2-genen från kromosom 18 till kromosom 14. Detta leder till överdriven transkription av ökade nivåer av BCL2 som orsakar överhämning av APAF-1 och därmed inaktivering av kaspaser och apoptos, vilket leder till follikulärt lymfom.
2. Mutation eller radering av p53-gener ökar chanserna att utveckla tumör dramatiskt, eftersom celler med skadat DNA fortsätter att dela okontrollerad. Kemikalier, strålning och virus kan skada P53.
   Personer med Li-Fraumeni syndrom har bara en funktionell kopia av p53, så de är mer benägna att utveckla en tumör i tidig vuxen ålder.

Autoimmunasjukdomar

Enminskning av apoptos av självreaktiva immunceller kan bly till utveckling av autoimmuna sjukdomar som ledgångsreumatism, systemisk lupus erythematosus (SLE), autoimmunt lymfoproliferativt syndrom och andra.

Neurodegenerativasjukdomar

Celldödhar också varit inblandad i många neurodegenerativa störningar. Både vävnadsdöd och apoptos förekommer i en akut neurologisk sjukdom som akut ischemiskt syndrom. Vid kroniska neurodegenerativa störningar har neuronal celldöd främst genom apoptos varit inblandad i exempel som Parkinsons sjukdom, Alzheimers sjukdom, och Huntingtons sjukdom.

Myokardinfarkt

Vävnadsdödansågs länge vara den enda orsaken till hjärtinfarkt, men nyligen genomförda studier har visat att apoptos också uppträder huvudsakligen under reperfusionsfasen efter akut infarkt, vilket leder till ytterligare myokardiell skada.